При одновременном применении препарата Инеджик и фенофибрата необходимо следовать инструкции по применению назначенного фенофибрата. Миопатия/Рабдомиолиз
Симвастатин как и другие статины может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается повышением активности КФК (более чем в К) раз выше ВГП). Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося вторичной острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. В редких случаях наблюдался летальный исход. Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации в плазме крови веществ, обладающих ингибирующим действием в отношении ГМГ-КоА- редуктазы. Факторы риска развития миопатии включают пожилой возраст (65 лет и старше), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек.
Как и при лечении другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы риск развития мионатии/рабдомиолиза зависит от дозы симвастатина. В клинических исследованиях (медиана длительности наблюдения 4 года) частота развития миопатии при применении симвастатина в дозах 20, 40 и 80 мг в сутки составляла 0.03%, 0.08% и 0.61% соответственно. В этих исследованиях пациенты находились под тщательным наблюдением, а ряд препаратов, которые могут взаимодействовать с симвастатином не применялся.
В клиническом исследовании, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатии в дозе 80 мг в сутки (медиана длительности наблюдения 6.7 года) частота развития миопатии составила примерно 1.0%. а у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 20 мг в сутки,- 0.02%. Примерно половина случаев развития миопатии была зарегистрирована в течение первого года лечения. Частота развития миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0.1%.
У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг в сутки, риск развития миопатии выше, чем при применении других сгатинов, вызывающих сопоставимое снижение концентрации ХС ЛПНП. Следовательно, препарат Инеджи в дозе 80 мг+10 мг в сутки следует назначать только пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых терапия препаратом в более низких дозах не позволила достичь желаемого терапевтического эффекта, а предполагаемая польза лечения превосходит возможный риск. Если пациенту, принимающему препарат Инеджи в дозе 80 мг+10 мг. требуется лечение другим препаратом, который может взаимодействовать с препаратом Инеджи, необходимо снизить дозу препарата Инеджи или назначить комбинацию эзетимиба с другим статином. обладающим меньшим потенциалом к возможному лекарственному взаимодействию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, СПОСОБ
ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).
Все пациенты, которые начинают терапию препаратом Инеджи, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу препарата, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых мышечных болен, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия препаратом Инеджи должна быть немедленно прекращена, если мнопатия подозревается пли диагностирована. Наличие вышеперечисленных симптомов и более чем 10-кратное по сравнению с ВГН повышение активности КФК указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатипа симптомы миопатии разрешаются, а активность КФК снижается (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ). У пациентов, начинающих принимать препарат Инеджи1\' или переходящих на повышенные дозы препарата, целесообразно периодическое определение активности КФК. однако оно не гарантирует предотвращения развития миопатии.
Многие пациенты, перенесшие рабдо.миолиз во время терапии симвастатином. имели осложненный анамнез, в том числе нарушение функции почек, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациен ты требуют более тщательного наблюдения.
Терапия препаратом Инеджи должна быть временно прекращена за несколько дней до выполнения больших хирургических вмешательств, а также в послеоперационном периоде.
В клиническом исследовании пациенты с ХБП принимали препарат Инеджи в дозе 20 мг+10мг в сутки (п=4650) или плацебо (п=4620) (медиана длительности наблюдения 4,9 года). Частота развития мионатии/рабдомиолиза составила 0,2% в группе пациентов, принимавших препарат Инеджи и 0.1% в группе пациентов, принимавших плацебо.
В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском развития сердечнососудистых заболеваний принимали симвастатин в дозе 40 мг I раз в сутки (медиана длительности наблюдения 3.9 года), частота развития миопатии была приблизительно 0.24% среди пациентов китайской национальности (п=5468) п 0.05% среди пациентов другой национальности (п=7367). Несмотря на то, что в данном клиническом исследовании единственными представителями монголоидной расы были пациенты китайской национальности, необходимо соблюдать осторожность при назначении симвастатина пациентам монголоидной расы, в частности назначать его в низких дозах. Поскольку препарат Инеджи содержит симвастатин, риск развития миопатни/рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении препарата Инеджи со следующими лекарственными средствами:
Противопоказанные комбинации лекарственных средств
Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. Сопутствующая терапия сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 в терапевтических дозах (например, птраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, ворпконазолом, эритромнпипом, кларнтромицином, тел итроми пином, ингибиторами протеазы ВИЧ, боцсирсвиром, телапревиром, нефазодоном или препаратами, содержащими кобицнетат) противопоказана. Нели избежать кратковременного лечения сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 нельзя, терапию препаратом Инеджи следует прекратить на период их применения (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
Гемфиброзил, циклоспорин или даназол. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом Инеджи противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
Другие лекарственные средства
Фенофибрат. В клиническом исследовании, в котором 183 пациента принимали препарат Инеджи в дозе 20 мг+ 10мг одновременно с фенофнбратом 160 мг 1 раз в сутки в течение 12 недель, не наблюдалось случаев развития миопатии.
Одновременное применение препарата Инеджи в дозе больше 20 мг+ 10 мг и фенофибрата больше 160 мг в сутки не изучалось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Инеджи\" в комбинации с фенофнбратом, поскольку
феиофибрат может вызывать развитие миопатии при монотерапии. В другом 12-недельном клиническом исследовании, в котором 411 пациентов принимали симвасгатин в дозе 20 мг и феиофибрат в дозе 160 мг в сутки, также наблюдалась хорошая переносимость комбинированной терапии. В случае подозрения на развитие желчнокаменной болезни при одновременном применении препарата И хеджи и фенофибрата показано проведение исследования желчного пузыря и назначение альтернативного гииолипидемического лечения (см. инструкцию по медицинскому применению фенофибрата).
Другие фибраты. Безопасность и эффективность одновременного применения препарата Инеджи и фибратов. за исключением фенофибрата. не изучена. Поэтому необходимо избегать одновременного применения препарата Инеджи\" и фибратов, за исключением фенофибрата. Одновременное применение препарата Инеджи н гемфиброзила противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Амиодарон. У пациентов, принимающих амнодарон, доза препарата Инеджи не должна превышать 20 мг+10 мг в сутки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
Блокаторы \"медленных\" кальциевых каналов. Всрапамил, днлтназем или амлодппнп: у пациентов, принимающих верапамил или дилтиазем, доза препарата Инеджи не должна превышать 20 мг+10 мг в сутки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
Ломитапид. У пациентов с гомозиготной семенной гиперхолестеринемией, принимающих ломитапнд, доза препарата Инеджи не должна превышать 40 мг+10 мг в сутки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
Умеренные ингибиторы нзофермента CYP3A4. При одновременном применении лекарственных средств, обладающих умеренной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4. и симвастатина (входит в состав препарата Инеджи ), осооепно в оолее высоких дозах, может повыситься риск развития миопатии. При одновременном применении препарата Инеджи с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы препарата Инеджи.
Фузидовая кислота. Одновременное применение фузидовой кислоты и препарата Инеджи\" может повысить риск развития миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ). Не рекомендуется одновременное применение препарата Инеджи* и фузидовой кислоты. Если применение системных препаратов фузидовой кислоты необходимо, препарат Инеджи должен быть отменен на период проведения данной терапии. В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия системными препаратами, содержащими фузидовую кислоту, например для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного применения препарата Инеджи и фузидовой кислоты должна рассматриваться индивидуально в каждом отдельном случае и комбинированная терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.
Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах- не менее 1 г/сут). При
одновременном применении симвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза. В клиническом исследовании (медиана длительности наблюдения 3,9 года) с участием пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и хорошо контролируемой концентрацией ХС-ЛПНП с применением симвастатина в дозе 40 мг/сут с или без эзетимиба 10 мг было показано отсутствие дополнительного положительного эффекта на исходы сердечно-сосудистых заболеваний при одновременном применении никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) Таким образом, преимущество одновременного применения симвастатина с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) должно быть тщательно взвешено относительно потенциальных рисков комбинированной терапии. Кроме того, в данном исследовании частота развития миопатии составила приблизительно 0.24% среди пациентов китайской национальности при приеме симвастатина в дозе 40 мг или симвасгатина/эзетимиба в дозе 40/10 мг по сравнению с 1.24% среди пациентов китайской национальности при приеме симвастатина в дозе 40 мг или лимвасгатина/эзетимиба в дозе 40/10 мг одновременно с ларопипрантом/никотиновой кислотой замедленного высвобождения в дозе 40 мг/2 г. Несмотря на то, что в данном клиническом исследовании единственными представителями монголоидной расы были пациенты китайской национальности, не рекомендуется одновременное применение препарата Инеджи\'\' с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (нс менее 1 г/сут) у пациентов монголоидной расы, поскольку частота развития мионатнп выше у пациентов китайской национальности, чем у пациентов других национальностей (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
Непрямые антикоагулянты. При одновременном применении препарата Инеджик с непрямыми антикоагулянтами, включая варфарин или флуиндион. необходимо тщательно контролировать значения MНО (ем. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ JIEKAPCTBEI ИЗЫМИ СРЕДСТВАМИ).
Ферменты печени
В клинических исследованиях одновременного применения эзетимиба и снмвастатина наблюдалось постепенное повышение активности \"печеночных\" трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ). В клиническом исследовании пациенты с ХБП принимали препарат Инеджиk в дозе 20мг+10.мг в сутки (п=4650) или плацебо (п=4620) (медиана длительности наблюдения 4,9 года). Частота постепенного повышения активности \"печеночных\" трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГП) была 0.7% в группе пациентов, принимавших препарат Инеджи, и 0,6% в группе пациентов, принимавших плацебо (см. ПОБОЧНOE ДЕЙСТВИЕ).
Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени. Пациентам, у которых планируется повысить дозу препарата Инеджи до 80 мг+10 мг в сутки, следует проводить дополнительные исследования функции печени, прежде чем перейти к указанной дозировке, затем через 3 месяца после начала ее применения п далее регулярно повторять (например. I раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенной активностью \"печеночных\" трансаминаз. Этим пациентам необходимо повторить исследования функции печени в ближайшее время и в последующем проводить регулярно до нормализации активности \"печеночных\" трансаминаз. В тех случаях, когда активность \"печеночных\" трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении ВГН в 3 раза, препарат следует отменить. Причиной повышения активности АЛТ может быть повреждение мышц, поэтому рост активности АЛТ и КФК может указывать на развитие мионатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
Были получены редкие пострегистрационные сообщения о фатальных и нсфатальных случаях развития печеночной недостаточности у пациентов, принимающих стати нм. в том числе симвастатип. Если при лечении препаратом Инеджи развивается тяжелое поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо незамедлительно прекратить терапию. Если другой причины развития данной патологии не было выявлено, повторное назначение препарата Инеджи противопоказано.
У пациентов, злоупотребляющих алкоголем, и/или пациентов с нарушением функции печени препарат Инеджи следует применять с особой осторожностью. Активное заболевание печени или необъяснимое повышение активности \"печеночных\" трансаминаз являются противопоказаниями к назначению препарата Инеджи.
Печеночная недостаточность
Поскольку последствия увеличенного значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, препарат Ииеджи не рекомендован пациентам с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд- Пыо) или тяжелой (более 9 баллов но шкале Чайлд-Пыо) степенью печеночной недостаточности (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика у особых групп пациентов; ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты пожилого возраста
Поскольку пожилой возраст (старше 65 лет) является предрасполагающим фактором для развития миопатии, препарат Инеджи* следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста. В клинических исследованиях с участием пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг/сут, пациенты в возрасте старше 65 лет имели повышенный риск развития миопатии по сравнению с пациентами младше 65 лет.
Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Ииеджик, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Индивидуальная переносимость препарата Ииеджи может варьироваться (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ).