Частота развития нежелательных реакций изложена согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (> 10%), часто (> 1% и 0,1% и 0,01% и
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом капецитабина были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе, а также тромбозы/эмболии.
Побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, принимавших капецитабин в качестве монотерапии
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.
Нарушения со стороны психики: нечасто - панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса): нечасто - афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, \"приливы\", похолодание дистальных отделов конечностей.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, ринорея; нечасто - пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гасгроэзофагиальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменение функциональных тестов печени; нечасто - желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдырь, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура. У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином.
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в конечностях, боль в спине; нечасто - опухание суставов, боль в костях, лицевая боль, скованность, мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - вагинальные кровотечения.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, сонливость; часто - периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, грип по подобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гипербилирубинемия.
Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее, чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):
нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;
нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;
нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации);
нарушения со стороны психики: депрессия;
инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;
нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения;
нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит;
нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;
нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;
нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;
общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.
Применение капецитабина в комбинированной терапии
Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии.
Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта;
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрильная нейтропения; часто - миелосупрессия;
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность;
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;
Нарушения со стороны психики: часто - расстройства сна, тревога;
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия;
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение; часто - нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия;
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах, тугоухость;
Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий;
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, \"приливы\", флебит;
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани;
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе;
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость;
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость;
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия;
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто - лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, контузия.
Как в клинических исследованиях, так и вне их рамок регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.
При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее, чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).
Лабораторные и инструментальные данные:
Ниже представлены изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований у пациентов при адъювантной терапии рака толстой кишки и у пациентов при терапии метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака, вне зависимости от их связи с приемом капецитабина: нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, анемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.
Пострегистрационный опыт применения капецитабина
редко - острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом, точечный кератит, фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая тина \"пируэт\", брадикардия, вазоспазм; очень редко - кожная форма красной волчанки, такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, стеноз слезного канальца неуточненный, поражение роговицы, включая кератит; очень редко - клинических исследованиях, так и вне их рамок регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита.
Диарея
Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение исследуемого периода лечения (в неделях), увеличение возраста пациента (на каждые 10 лет), женский пол. Ковариаты, статистически ассоциированные с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 - кг) и увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.
Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстанавливая водно-электролитный баланс при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется принимать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).
Кардиотоксичность
Кроме побочных эффектов, представлеш1ых в таблицах 4 и 5, при монотерапии капецитабином отмечались с частотой возникновения менее 0,1% следующие нежелательные реакции: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть и желудочковые экстрасистолии.
Энцефалопатия
При монотерапии капецитабином отмечалось развитие энцефалопатии с частотой возникновения менее 0,1%.
Побочные реакции в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов в возрасте >60 лет, получавших капецитабин в виде монотерапии или в комбинации с доцетакселом, отмечалось повышение частоты нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести и серьезных нежелательных реакций по сравнению с пациентами в возрасте 60 лет, получавших комбинированную терапию с доцетакселом, выявляли более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышается риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.
Пол
У пациентов женского пола отмечается статистически значимое повышение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, риск развития нейтропении снижен.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином, отмечено повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанное с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% - у пациентов без нарушения функции почек, 41% - с легкой почечной недостаточностью и 54% - с почечной недостаточностью средней степени). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33 и 32% пациентов без почечной недостаточности с легкой почечной недостаточностью соответственно, и чаще отмечена преждевременная отмена лечения.