У пациентов, получавших саксаглиптин дополнительно к терапии метформином или в виде изначальной комбинированной терапии, диарея была единственным желудочно-кишечным нежелательным явлением, которое развилось у ≥ 5% пациентов в любой группе. Частота развития диареи составила 9,9%, 5,8% и 11,2% в группе саксаглиптина 2,5 мг, саксаглиптина 5 мг и плацебо, соответственно, в исследовании добавления саксаглиптина к метформину; частота развития диареи составила 6,9% и 7,3% в группе комбинированной терапии саксаглиптином 5 мг и метформином и группе монотерапии метформином в исследовании изначально комбинированной терапии с метформином.
Гипогликемия
Саксаглиптин
Сведения о гипогликемии как нежелательном явлении были собраны на основе сообщений о гипогликемии; не требовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы. Частота развития гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг, саксаглиптина 5 мг и плацебо (все в виде монотерапии) составила 4%, 5,6% и 4,1%, соответственно, и 7,8%, 5,8% и 5%, соответственно, при добавлении метформина. Частота развития гипогликемии составила 3,4% у ранее не получавших лечение пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, и 4% у пациентов на монотерапии метформином.
Реакции гиперчувствительности
Саксаглиптин
В ходе анализа пяти объединенных исследований нежелательные явления, связанные с гиперчувствительностью (такие как крапивница и отек лица) отмечены у 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, саксаглиптин в дозе 5 мг и плацебо, соответственно. По мнению исследователей, ни одно из этих явлений у пациентов, получавших саксаглиптин, не потребовало госпитализации и не угрожало жизни пациентов. В этом анализе объединенных данных один пациент, получавший саксаглиптин, был исключен из исследования из-за развития генерализованной крапивницы и отека лица.
Показатели физиологических функций
Саксаглиптин
У пациентов, получавших саксаглиптин в виде монотерапии или в комбинации с метформином, не выявлено клинически значимых изменений показателей физиологических функций.
Монотерапия
Метформин
В ходе плацебоконтролируемых исследований наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченными у >5% пациентов, получавших метформин модифицированного высвобождения, и развившимися чаще, чем в плацебо группе, были диарея и тошнота/ рвота.
Нежелательные реакции саксаглиптина в исследовании SAVOR
В исследовании SAVOR 8240 пациентов получали саксаглиптин в дозе 2,5 мг или 5 мг один раз в сутки, а 8173 пациента получали плацебо. Средняя длительность терапии саксаглиптином независимо от перерывов в лечении составила 1,8 лет. У 3698 пациентов (45%) длительность терапии саксаглиптином составила 2-3 года. Общая частота нежелательных явлений в этом исследовании в группе пациентов, принимавших саксаглиптин (72,5%), была сопоставима с частотой нежелательных явлений в группе плацебо (72,2%).
Частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была сопоставима у пациентов, принимавших саксаглиптин (4,9%) и плацебо (5%). В исследовании SAVOR оценивалось влияние саксаглиптина на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Было показано, что добавление саксаглиптина к терапии не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) у пациентов с СД2 по сравнению с плацебо (ОР 1,00; 95% ДИ 0,89, 1,12; Р<0,001 для гипотезы сопоставимости саксаглиптина и плацебо). Частота панкреатита, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов. Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% в группах саксаглиптина и плацебо.
Гипогликемия
Общая частота случаев гипогликемии (отмеченных в дневниках пациентов) в исследовании SAVOR составила 17,1% в группе саксаглиптина и 14,8% в группе плацебо. Доля пациентов, у которых на фоне терапии возникла тяжелая гипогликемия (гипогликемия, потребовавшая помощи третьих лиц), была выше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1% и 1,6%, соответственно).
Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина, главным образом, отмечен у пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины, но не у пациентов, получавших инсулин или метформин в качестве базовой терапии.
Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии, главным образом, отмечен у пациентов с исходным значением HbA1c < 7%.
Постмаркетинговое применение
В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина зарегистрированы следующие нежелательные реакции: острый панкреатит, артралгия и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу. Достоверно оценить частоту развития данных явлений невозможно, поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Лабораторные исследования
Абсолютное число лимфоцитов
Саксаглиптин
При применении саксаглиптина наблюдалось дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов. При анализе объединенных данных пяти 24-недельных, плацебоконтролируемых исследований отмечено среднее снижение примерно на 100 и 120 клеток/мкл абсолютного числа лимфоцитов от исходного среднего числа 2200 клеток/мкл при применении саксаглиптина в дозе 5 мг и 10 мг, соответственно, по сравнению с плацебо. Подобный эффект наблюдался при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг в исходной комбинации с метформином по сравнению с монотерапией метформином. Не выявлено различий между терапией саксаглиптином в дозе 2,5 мг и плацебо. Доля пациентов, у которых число лимфоцитов было ≤ 750 клеток/мкл, составила 0,5%, 1,5%, 1,4%, и 0,4% в группах терапии саксаглиптином в дозе 2,5 мг, в дозе 5 мг, в дозе 10 мг и плацебо, соответственно. У большинства пациентов при повторном применении саксаглиптина не наблюдалось рецидива, хотя у некоторых пациентов число лимфоцитов повторно понижалось при возобновлении терапии саксаглиптином, что привело к отмене саксаглиптина. Снижение числа лимфоцитов не сопровождалось клиническими проявлениями.
В исследовании SAVOR снижение количества лимфоцитов в группе саксаглиптина отмечено у 0,5% пациентов, в группе плацебо – у 0,4% пациентов.
Причины снижения числа лимфоцитов при терапии саксаглиптином по сравнению с плацебо неизвестны. В случае развития необычной или длительной инфекции необходимо измерить число лимфоцитов. Неизвестно влияние саксаглиптина на число лимфоцитов у пациентов с отклонениями в количестве лимфоцитов (например, вирус иммунодефицита человека).
Тромбоциты
Саксаглиптин
Саксаглиптин не оказывал клинически значимого или последовательного влияния на количество тромбоцитов в ходе шести двойных слепых, контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности.
Концентрация витамина В12
В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 недель примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина В12 до субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение очень редко сопровождается развитием анемии и быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина В12.