Безопасность Ксарелто® оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование тазобедренного сустава или тотальное протезирование коленного сустава) и 3997 пациентов, госпитализированных по поводу соматической патологии, получавших лечение максимум в течение 39 дней, а также в трех исследованиях III фазы лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), включавших 4556 пациентов, получавших Ксарелто® либо по 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг 1 раз/сут, либо по 20 мг 1 раз/сут с продолжительностью лечения до 21 месяца.
Кроме того, безопасность Ксарелто® также оценивалась у 7750 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения в двух исследованиях III фазы, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто®, а также 10 225 пациентов с ОКС, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто® 2.5 мг (2 раза/сут) или 5 мг (2 раза/сут) Ксарелто® в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином.
В связи с фармакологическим механизмом действия, применение препарата Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск кровотечения может быть повышенным в таких группах пациентов, как, например, пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или принимающих сопутствующие лекарственные препараты, оказывающие влияние на гемостаз.
Признаки, симптомы и тяжесть (включая смертельные исходы) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии.
Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие как боли в грудной клетке или стенокардия.
При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром межфасциального пространства и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.
Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при применении препарата Ксарелто® приведена ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000).
Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD1-4, EINSTEIN-DVT (тромбоз глубоких вен), ROCKET AF, J-ROCKET AF, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension)
Со стороны системы кроветворения: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели); нечасто - тромбоцитемия (включая повышение количества тромбоцитов)*.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, гематома; нечасто - тахикардия.
Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву).
Со стороны пищеварительной системы: часто - кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*; нечасто - сухость во рту.
Со стороны печени: нечасто - нарушение функции печени; редко - желтуха.
Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ*, повышение активности ЛДГ*, повышение активности липазы*, повышение активности амилазы*, повышение активности ГГТ*; редко - повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него).
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, кратковременный обморок.
Со стороны мочеполовой системы: часто - кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию**), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины)*.
Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, кровохарканье.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто - крапивница.
Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, аллергический дерматит.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях*; нечасто - гемартроз; редко - кровоизлияние в мышцы.
Со стороны организма в целом: часто - лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость, астению); нечасто - ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); редко - местный отек*.
Прочие: часто - кровотечение после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе; нечасто - выделения из раны*; редко - сосудистая псевдоаневризма***.
* - регистрировались после больших ортопедических операций.
** - регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин < 55 лет.
*** - регистрировались как нечастые при профилактике осложнений при ОКС (после проведения чрескожных вмешательств).
Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) являлись носовое кровотечение (5.9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4.2%).
В целом у 67% пациентов, получивших по крайней мере одну дозу ривароксабана, развились побочные реакции, потребовавшие терапии. Приблизительно у 22% пациентов, по мнению исследователей, побочные реакции были связаны с применением препарата. При применении препарата Ксарелто® в дозе 10 мг у пациентов, подвергшихся эндопротезированию коленного или тазобедренного суставов, а также у пациентов при длительной иммобилизации во время госпитализации случаи кровотечения были отмечены приблизительно у 6.8% и 12.6% пациентов соответственно, а случаи анемии приблизительно у 5.9% и 2.1% пациентов соответственно. У пациентов, принимавших препарат Ксарелто® в дозе 15 мг 2 раза/сут и дальнейшем переходе на 20 мг 1 раз/сут для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА, кровотечения были отмечены приблизительно у 22.7% пациентов, анемия встречалась приблизительно у 2.2% пациентов. У пациентов, принимавших препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, частота кровотечений различной степени тяжести составила 28 на 100 человеко-лет, анемии – 2.5 на 100 человеко-лет. У пациентов, принимавших препарат с целью профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда после ОКС, частота кровотечений различной степени тяжести составила 22 на 100 человеко-лет, анемия встречалась у 1.4 на 100 человеко-лет.
При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Со стороны печени: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10 000 до <1/1000).
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна – синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) вследствие кровотечения.
Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна – почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузии почек.