данные исследования in vitro.
Мирабегрон транспортируется и метаболизируется различными путями. Мирабегрон является субстратом для цитохрома Р450 (CYP) 3A4, CYP 2D6, бутирилхолинэстеразы, уридин дифосфо-глюкуроносил-трансферазы (UGT), транспортера Р-гликопротеин (P-gp) и транспортеров органических катионов (OCT) OCT1, OCT2, и OCТ3. Исследование мирабегрона с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP человека показали, что мирабегрон является умеренным и зависимым от времени ингибитором CYP 2D6 и слабым ингибитором CYP 3A. Мирабегрон в высоких концентрациях ингибировал транспортировку лекарственных средств, опосредованную Р-гликопротеином.
Данные исследования in vivo
Полиморфизм CYP 2D6
Генетический полиморфизм CYP 2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови (см. Фармакокинетика). Не предполагается и не исследовали взаимодействие мирабегрона с известным ингибитором CYP 2D6. У пациентов, принимающих ингибиторы CYP 2D6, или с замедленным метаболизмом CYP 2D6 необходимость в коррекции дозы мирабегрона отсутствует.
Взаимодействия с лекарственными средствами
Влияние сочетанного применения лекарственных средств на фармакокинетику мирабегрона и воздействие мирабегрона на фармакокинетику других препаратов исследовали при приеме разовой и многоразовых доз. Большую часть лекарственных взаимодействий изучали при применении мирабегрона в дозе 100 мг, при применении в форме пероральных таблеток с контролируемым высвобождением (OCAS). В исследованиях взаимодействия мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением (IR) в дозе 160 мг. Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, индуцируют или являются субстратом или транспортером одного из ферментов CYP, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов CYP 2D6.
Влияние на ингибиторы ферментов
У здоровых добровольцев при наличии кетоконазола, мощного ингибитора CYP 3A/P-гликопротеина показатели экспозиции мирабегрона (AUC) повышались в 1,8 раза. При одновременном применении с ингибиторами CYP 3A и/или Р-гликопротеина коррекции дозы препарата Бетмига не требуется. Однако для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (СКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 м2) или умеренной печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) при одновременном применении с такими мощными ингибиторами CYP 3A, как итраконазол, кетоконазол ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи (см. ПРИМЕНЕНИЕ). При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP 3A не рекомендуется применять препарат Бетмига пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2) или лицам с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью, класс B) ( см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние на индукторы ферментов
Вещества, которые являются индукторами CYP 3А или P-гликопротеина, снижают концентрацию мирабегрона в плазме крови. При применении рифампицина или других индукторов CYP 3A в терапевтических дозах или P-гликопротеинов коррекции дозы мирабегрона не требуется.
Влияние мирабегрона на субстраты CYP 2D6
У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует CYP 2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после отмены мирабегрона. Ежедневный однократный прием мирабегрона немедленного высвобождения приводил к повышению Cmax на 90% и увеличению AUC на 229% при приеме разовой дозы метопролола. Ежедневный однократный прием мирабегрона приводил к повышению Cmax на 79% и увеличению AUC на 241% при приеме разовой дозы дезипрамина.
Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме мирабегрона с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом и мощным влиянием на метаболизм CYP 2D6, такими как тиоридазин, антиаритмическими средствами типа 1С (например с флекаинидом, пропафеноном) и трициклическими антидепрессантами (например с имипрамином, дезипрамином). Также следует с осторожностью применять мирабегрон одновременно с субстратами CYP 2D6, для которых необходимо индивидуально титровать дозу.
Влияние мирабегрона на транспортеры ферментов
Мирабегрон является слабым ингибитором Р-гликопротеина (P-GP). При приеме дигоксина у здоровых добровольцев мирабегрон может повысить показатели Cmax и AUC на 29 и 27% соответственно. Для пациентов, одновременно начинающих принимать препарат Бетмига и дигоксин, следует назначать самую низкую дозу дигоксина. Для получения желаемого клинического эффекта необходимо контролировать концентрацию дигоксина в крови и титровать дозу дигоксина. Следует принимать во внимание потенциал ингибирования Р-гликопротеина мирабегроном при применении препарата Бетмига одновременно с лекарственными средствами, чувствительными субстратами P-GP, например с дабигатраном.
Другие взаимодействия. Не отмечено никаких клинически значимых взаимодействий мирабегрона при одновременном применении в терапевтических дозах с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. Не требуется коррекции дозы.
Усиление влияния мирабегрона при одновременном применении с другими лекарственными средствами может выражаться в повышении ЧСС.